12 月 14 日消息，加州大学圣迭戈分校（UC San Diego）的研究人员发现了一种关键酶，首次揭示了癌症中“染色体碎裂”这一极端基因重排现象的直接分子起因。
该发现为应对最具侵袭性、最难治疗的癌症提供了全新的干预思路。相关研究成果已于 12 月 11 日发表在《科学》上。
“染色体碎裂”：癌症快速进化的核心机制之一
染色体碎裂是一种极端的基因组突变形式，其特点是单条染色体在一次事件中被打碎成大量片段，并以混乱顺序重新拼接。这种过程可在极短时间内产生数十至数百处基因改变，使癌细胞迅速进化并获得耐药性。
研究人员指出，大约四分之一的人类癌症可检测到染色体碎裂的痕迹，在某些癌症中发生率更高。例如，几乎所有骨肉瘤病例以及大量脑肿瘤都表现出异常高水平的染色体碎裂。尽管该现象在癌症研究中已被认识十余年，但其直接诱因一直未被明确。
N4BP2：引发染色体灾难性断裂的“点火器”
研究团队发现，染色体碎裂通常源于细胞分裂错误。当染色体被错误包裹进一种称为“微核”的脆弱结构中时，一旦微核破裂，染色体便暴露在可切割 DNA 的核酸酶环境中。
通过成像筛选技术，研究人员系统分析了所有已知和预测的人类核酸酶，最终锁定了一种名为 N4BP2的酶。实验显示，N4BP2 能够进入微核，并直接将染色体 DNA 切割成碎片。
在脑癌细胞中去除 N4BP2 后，染色体碎裂现象显著减少；而当研究人员强制将 N4BP2 引入细胞核时，即便在健康细胞中，也会引发染色体断裂。
研究人员指出，这些结果表明，N4BP2 不仅与染色体碎裂相关，而且单独存在就足以引发该过程。
与耐药性密切相关的环状 DNA 来源被厘清
研究团队还分析了超过 1 万份不同类型的人类癌症基因组数据，发现 N4BP2 表达水平较高的肿瘤，普遍伴随更多染色体碎裂和结构性基因重排。
这类肿瘤还表现出更高水平的 染色体外 DNA（ecDNA）—— 一种携带致癌基因的环状 DNA 片段。ecDNA 已被广泛认为是癌症侵袭性增强和治疗耐药的重要因素。
研究结果显示，ecDNA 并非孤立现象，而是染色体碎裂这一更大规模基因组失序过程的下游产物，而 N4BP2 正处于这一过程的起点。
为高侵袭性癌症提供新的干预方向
研究人员表示，明确染色体碎裂的直接分子触发因素，使科学界首次有机会从源头干预癌症的基因组“混乱”。
通过靶向 N4BP2 或其相关通路，未来或可减缓癌细胞的快速进化过程，从而降低肿瘤复发风险并延缓耐药性产生。
研究人员强调，这一发现为理解和治疗最具侵袭性的癌症类型，提供了一个全新的分子切入点。
附论文地址：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado0977
